Христо Мутафчиев е роден на 4 април 1969 г. в Карлово. Завършва актьорско майсторство за драматичен театър във ВИТИЗ „Кръстьо Сарафов“ в класа на професор Надежда Сейкова и Илия Добрев през 1994 г.

В периода 1994 – 1995 г. играе на сцената на Драматичен театър „Н. О. Масалитинов“ в Пловдив, а от 1995 г. е част от трупата на Малък градски театър „Зад канала“.

От 2005 г. е председател на Съюза на артистите в България.

Христо Мутафчиев има и редица роли в телевизионни филми и продукции, както и участия в реклами. Сред популярните му изяви са ролите в сериалите „Дунав мост“, „Клиника на ІІІ етаж“, „Огледалото на дявола“, както и в телевизионните продукции „Най-важното в живота“ и „Църква за вълци“.

През 2000 г. изиграва ролята на Татуирания във филма „Пансион за кучета“ на режисьора Стефан Командарев. През 2007 г. се снима в друг филм, на същия режисьор – „Светът е голям и спасение дебне отвсякъде“. През 2013 г. взема участие във филма на Димитър Колев „Нежни куршуми“, където се превъплъщава в ролята на голям подземен бос.

Член на Обществения съвет към министъра на културата на Република България (от 2014).

През 2014 г. участва и в шоуто „Dancing stars“ България, където е член от журито.